Тиазидные диуретики при отеке легких

Артериальная гипертензия является одним из модифицируемых факторов риска ИБС, так как это состояние можно эффективно лечить с помощью немедикаментозных и лекарственных мер (диета, физическая активность, гипотензивные препараты) и, таким образом, снижать риск сердечно-сосудистого поражения. Лечебно-резистентная (рефрактерная) АГ встречается не более чем в 5-10% случаев. 

Клинические испытания показали, что повышенный уровень артериального давления значительно увеличивает риск инсульта, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и хронической болезни почек и может быть значительно снижен с помощью гипотензивных препаратов. 

Снижение артериального давления полезно для защиты органов-мишеней, но четкой прямой связи между EQS и снижением риска заболеваемости и смертности от ССЗ нет. Польза антигипертензивной терапии определяется рядом факторов: снижением давления, дополнительными полезными свойствами применяемого лекарства, контролем сопутствующих состояний и др.

В рекомендациях, разработанных европейскими кардиологами и Европейским обществом гипертонии, выделено 5 классов гипотензивных препаратов: 

• бета-блокаторы;
• диуретики;
• ингибиторы АПФ;
• блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА);
• блокаторы кальциевых каналов. 

Антигипертензивная терапия

Любой класс лекарств может быть выбран в качестве основного лечения АГ в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, тяжести заболевания, сопутствующей патологии, переносимости лекарственного средства и других обстоятельств. Одно из старейших и наиболее широко используемых гипотензивных средств – тиазидные диуретики.

Тиазидный диуретик может использоваться в качестве антигипертензивного препарата первого ряда для многих пациентов, поскольку он надежно снижает риск смерти, инсульта и сердечного приступа. 

Механизм действия тиазидных диуретиков

В клинической практике наиболее часто применяемыми 6-тиазидными диуретиками являются:

• гидрохлоротиазид (HCT);
• индапамид;
• бендрофлуазид;
• хлорталидон;
• циклопентиазид;
• метолазон. 

Тиазидные диуретики были синтезированы в 20 веке в 1950-е годы из ингибиторов сульфонамидкарбонагидразы. Целью было разработать лекарство, которое, вызывая диурез, увеличивало бы высвобождение хлорида натрия и меньше бикарбоната натрия. Тиазидные диуретики — производные бензотиазина. 

Препараты, которые оказывают аналогичное действие на функцию почек, но имеют другую химическую структуру, чем тиазидные диуретики, называются тиазидоподобными диуретиками. Они включают: 

• индапамид;
• хлорталидон;
• метолазон. 

Метолазон и индапамид действуют на те же почечные котранспортеры, что и тиазидные диуретики, и поэтому относятся к тому же классу лекарств.

Механизм действия тиазидных диуретиков

Физиологические исследования показывают, что диуретики снижают EQS на исходном уровне за счет снижения активности плазмы и сердечного выброса, в то время как периферическое сопротивление остается неизменным. После нескольких недель лечения объем крови, изгнанной из сердца, увеличивается и возвращается к норме, а периферическое сопротивление уменьшается. 

В почках тиазидные диуретики блокируют чувствительные к тиазидным диуретикам Na + Cl-транспортеры дистальных канальцев, тем самым подавляя реабсорбцию ионов натрия и хлора.

Анализ эффектов тиазидных диуретиков

Клинические исследования показали, что низкие дозы тиазидных диуретиков значительно снижают частоту сердечных приступов и смертность, однако данных о дозозависимости антигипертензивного действия тиазидных диуретиков недостаточно. Тиазидные диуретики, используемые в клинических испытаниях, применялись в низких дозах.

Использование очень высоких доз тиазидных диуретиков может быть рискованным из-за возможных побочных эффектов: гипокалиемии, гипонатриемии, других нарушений обмена веществ. С другой стороны, введение очень высоких доз тиазидных диуретиков не является клинически оправданным, поскольку давление не снижается в дальнейшем.

Основываясь на статистике, ученые провели анализ для определения дозозависимого эффекта тиазидного диуретика на снижение систолического и / или диастолического давления при лечении первичной АГ по сравнению с плацебо. Также оценивались вторичные исходы: дозозависимые побочные реакции тиазидных диуретиков, приводящие к отмене диуретика, побочные биохимические эффекты на калий, мочевую кислоту, глюкозу, креатинин и липиды в сыворотке. 

Для анализа были выбраны высоконадежные рандомизированные плацебо-контролируемые двойные слепые исследования продолжительностью от 3 до 12 недель. В них приняли участие леченые взрослые с первичной АГ и показателями не менее 140/90 мм рт. ст. Лица с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина) были исключены из анализа. Всего было изучены результаты 60 клинических испытаний, проведенных в период с 1946 по 2014 год, охватывающих 11282 пациента с АГ (средний возраст 55 лет, исходный EQS 158/99 мм рт. Ст.). 

Анализ эффектов тиазидных диуретиков

Пациенты в среднем 8 недель проходили монотерапию одним из следующих тиазидных или тиазидоподобных диуретиков: 

• бендрофлуметиазид (1,25-10 мг / день);
• бутиазид, хлорталидон (12,5-75 мг / день);
• хлоротиазид, клопамид, хлорксолон, циклопентиазид (50 -500 мкг / день);
• циклотиазид, рангамид, фенцизон, гидрохлоротиазид (3-100 мг / день);
• гидрофлуметиазид, индапамид (1-5 мг / день);
• изодапамид, мефрузид, метиклотиазид, метолазон (0,5- 2,0 мг / сут);
• политиазид, хинетазон, трихлорметиазид,ксипамид.

Антигипертензивный эффект

Гидрохлоротиазид. Данные о клинических эффектах и ​​побочных эффектах гидрохлоротиазида были собраны наиболее широко (35 исследований, 6725 пациентов), что сделало выводы о дозозависимом антигипертензивном эффекте HCT наиболее надежными. Обнаружена связь дозы гидрохлоротиазида 6,25-12,5-25 мг / сут. со снижением систолического давления. 

Гидрохлоротиазид

Более высокие дозы HCT снижали систолическое EQS больше, чем более низкие. Снижение диастолического давления в меньшей степени зависело от используемой дозы гидрохлоротиазида, то есть влияние высоких и низких доз HCT на диастолическое давление давало меньше различий. 

Лечение каждой удвоенной дозой гидрохлоротиазида (от 6,25 до 50 мг / день) приводило к среднему снижению систолического EQS на 2 мм рт. Точно так же добавление HCT к другому антигипертензивному средству снижает давление. В итоге оказалось, что более высокие дозы HCT снижали систолический EQS больше, чем более низкие дозы в диапазоне доз, обычно используемых в клинической практике: 

• 6,25 мг / сут. – 4 мм рт. ст., 
• 12,5 мг / сут. – 6 мм рт. ст.,
• 25 мг / сут. – 8 мм рт.

Доза гидрохлоротиазида 6,25-50 мг/сут. снижала пульсовое давление на 2–6 мм рт. Максимальные дозы 50 мг/день снижали пульсовое давление в среднем на 5,5 мм рт. ст., В то время как другие исследования показали, что ингибиторы АПФ, БРА и ингибиторы ренина снижают пульсовое давление в среднем на 3 мм рт. ст., а неселективные бета-адреноблокаторы – на 2 мм рт. ст.

Индапамид. Индапамид был вторым диуретиком с точки зрения проанализированных данных. Самая низкая доза индапамида (1,25 мг / день) снижала давление в среднем на 7,4 / 3,6 мм рт. ст., Тогда как все остальные дозы оценивались в среднем на 9/4 мм рт. Самая низкая доза индапамида (1,25 мг / день) снижала давление аналогично дозе гидрохлоротиазида 25 мг/день. Более высокие дозировки  индапамида не снижали EQS существенно. Таким образом, максимальное снижение EQS при дозе индапамида 1-2 мг/сут., поэтому лечение более высокими дозами неразумно. 

Индапамид

Хлорталидон. Как и индапамид, антигипертензивный эффект хлорталидона практически не зависел от дозы. Самые низкие дозы хлорталидона (12,5 мг / день) снижали давление больше всего. Антигипертензивный эффект хлорталидона статистически не отличался от такового у гидрохлоротиазида и индапамида, хотя клиническая практика предполагает, что хлорталидон снижает EQS больше, чем HCT (12,5 мг хлорталидона соответствует 50 мг HCl). 

Это связано с различиями в фармакокинетике этих препаратов: период полувыведения гидрохлоротиазида составляет от 8 до 15 часов, а у хлорталидона — от 45 до 60 часов. Однако более длительное время выведения не означает, что хлортиалидон является более сильным антигипертензивным препаратом, чем гидрохлоротиазид. 

Хлорталидон

Другие тиазидные диуретики. Данных о дозозависимом антигипертензивном эффекте других тиазидных диуретиков для надежных выводов было недостаточно.

Нежелательные метаболические эффекты

Согласно анализу COCHRANE, ни один из пациентов, принимавших тиазидные диуретики, не прекратил лечение из-за побочных реакций, но часто возникают опасения по поводу возможных побочных эффектов тиазидных диуретиков: гипокалиемии, гиперурикемии, повышения уровня холестерина и триглицеридов. 

Анализ показал, что лечение тиазидными диуретиками, включая тиазидоподобные диуретики, такие как индапамид, приводило к значительному снижению уровня калия и повышению уровня мочевой кислоты, общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. 

Побочные эффекты более высоких доз тиазидных диуретиков на метаболизм были сильнее, чем эффекты более низких доз. Метаболизм HCT пострадал меньше всего по сравнению с другими тиазидными диуретиками. Все тиазидные диуретики, оцениваемые в исследованиях, за исключением хлорталидона, не оказали значительного влияния на концентрацию глюкозы.

Обобщенные выводы

Антигипертензивный эффект гидрохлоротиазида зависит от дозы: 

• 6,25 мг — давление снизилось на 4/2 мм рт. ст., 
• 12,5 мг — на 6/3 мм рт. ст.,
• 25 мг — на 8/3 мм рт. ст. 

При применении других тиазидных диуретиков дозозависимого антигипертензивного эффекта не наблюдалось.

Тиазидные диуретики снижали систолическое АД больше, чем диастолическое, что приводило к значительному снижению пульсового давления (4-6 мм рт. Ст.).

В краткосрочных исследованиях ни один из пациентов не прекратил прием тиазидных диуретиков из-за побочных эффектов.

Все тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид (HCT), индапамид, бендрофлуазид, хлорталидон, циклопентиазид и метолазон) снижали уровень калия, натрия и повышали уровни мочевой кислоты, общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Неблагоприятные метаболические эффекты тиазидных диуретиков были дозозависимыми, при этом наименьшему влиянию подвергался гидрохлоротиазид.

Хлорталидон сам по себе повышал уровень глюкозы в сыворотке. На это нужно обратить