Тестикулярная боль тестикулярный отек

Дутастерид всасывается через кожу, и поэтому женщины и дети должны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

Нарушение функции печени. В настоящее время нет данных по применению препарата Аводарт® у пациентов с нарушениями функции печени. В связи с тем, что дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а его T1/2 составляет 3–5 нед, необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Аводарт® пациентов с нарушениями функции печени.

Сердечная недостаточность при комбинированном применении дутастерида и тамсулозина. В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и α1-блокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (≤1%) с некоторой вариабельностью между ними. Но в целом расхождений показателей частоты побочных эффектов со стороны ССС не отмечалось. Причинно-следственной связи между лечением дутастеридом (в качестве монотерапии или в виде комбинации с α1-блокатором) и развитием сердечной недостаточности не установлено.

Влияние на выявление простатспецифического антигена (ПСА) и рака предстательной железы (РПЖ). У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование, а также использовать другие методы исследования предстательной железы до начала лечения дутастеридом и периодически повторять их в процессе лечения для исключения развития РПЖ.

Определение концентрации ПСА в сыворотке является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средний сывороточный уровень ПСА снижается примерно на 50%. Пациентам, принимающим дутастерид, должен быть определен новый базовый уровень ПСА после 6 мес терапии. В дальнейшем рекомендуется регулярно контролировать уровень ПСА.

Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность уровня ПСА как маркера РПЖ. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии РПЖ (в частности РПЖ с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона) или несоблюдении режима терапии дутастеридом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальных значений для данной возрастной категории пациентов, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы.

Уровень общего ПСА возвращается к исходному значению в течение 6 мес после отмены дутастерида.

Соотношение содержания свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если определение процента содержания свободной фракции ПСА дополнительно используется для выявления РПЖ у мужчин, получающих дутастерид, коррекция этой величины не требуется.

Влияние длительного приема дутастерида на развитие рака грудных желез у мужчин. Не обнаружено влияние длительного приема дутастерида на развитие рака грудных желез у мужчин.

РПЖ и опухоли высокой степени градации. В 4-летнем исследовании (REDUCE) проводилось сравнение применения плацебо и дутастерида у 8231 добровольца в возрасте от 50 до 75 лет, с отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и уровнем ПСА от 2,5 до 10 нг/мл при первичном обследовании.

В ходе исследования 6706 пациентам проводилась пункционная биопсия предстательной железы и на основании полученных результатов определялась степень злокачественности РПЖ по шкале Глисона. 1517 пациентам в ходе исследования был поставлен диагноз РПЖ. В большинстве случаев, как в группе дутастерида, так и в группе плацебо, был диагностирован высокодифференцированный РПЖ (сумма баллов по шкале Глисона — 5–6). Различия в количестве случаев РПЖ с оценкой 7–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида и группе плацебо отсутствовали (р=0,81).

Через 4 года было отмечено больше случаев РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%; р=0,15). При оценке данных биопсии за 1–2-й год число пациентов с диагнозом РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона было сравнимо в группах дутастерида (n=17; 0,5%) и плацебо (n=18; 0,5%). При оценке данных биопсии за 3–4-й год было диагностировано больше случаев РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=12; 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n=1;  <0,1%; р=0,0035). Процентное соотношение пациентов с диагнозом РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона было стабильным в течение всех временных промежутков (за период 1–2 и 3–4 года) в группе дутастерида (0,5% в каждом периоде), в то время как в группе плацебо процент пациентов с диагнозом РПЖ с оценкой 8–10 баллов был ниже на протяжении 3–4-го года, чем в 1–2-й годы (<0,1% по сравнению с 0,5% соответственно).

В 4-летнем исследовании (CombAT) пациентов с ДГПЖ, в котором проведение биопсии предстательной железы всем участникам не было определено протоколом и все диагнозы РПЖ основывались на биопсии по показаниям, РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона был диагностирован у 8 пациентов (<0,5%) при приеме дутастерида, у 11 пациентов (<0,7%) при приеме тамсулозина и 5 пациентов (<0,3%) при комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином. Причинно-следственной связи между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлено. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая уровень ПСА.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Прием дутастерида не влияет на вождение автомобиля или работу с механизмами.

Овотестикулярное нарушение формирования пола (НФП; согласно ESPE Classification of Paediatric Endocrine Diagnoses 2006, ЕSPE code 4A.1; ICD10 — Q98.8) — термин, соответствующий по ранее используемой номенклатуре истинному гермафродитизму (ИГ) — одна из редких причин интерсексуального строения половых органов [1—2]. Истинный гермафродитизм в странах Северной Америки составляет не более 10% среди всех вариантов НФП [3]. В России распространенность данной патологии не определена. Внешний вид наружных половых органов широко варьируется и, как правило, характеризуется двойственным строением с тенденцией к маскулинизации [1, 3—6]. В большинстве случаев ИГ (около 60% пациентов) обнаруживают гонады, развитые по типу овотестис, менее часто встречают овотестис только с одной стороны и в редких случаях — яичник с одной и яичко с контралатеральной стороны [1, 3, 5]. Несмотря на длительный период изучения данного заболевания, ряд вопросов, касающихся его этиологии, тактики обследования, лечения и оценки прогноза, остается недостаточно исследованным. В данной статье представлен клинический случай овотестикулярного НФП вследствие редкого варианта мозаицизма по половым хромосомам.

Клинический пример

Пациент С., 3 лет 5 мес поступил в клинику Саратовского медицинского университета по поводу двойственного строения наружных половых органов. Родители отмечали отсутствие яичек в мошонке, малые размеры полового члена, обратились с просьбой провести маскулинизирующую коррекцию наружных половых органов. Из анамнеза известно, что ребенок родился от первой доношенной беременности с массой тела 3200 г и ростом 51 см. Родители здоровы, не являются родственниками. При рождении было обнаружено интерсексуальное строение наружных половых органов, степень их вирилизации соответствовала III стадии по Прадеру. В родильном доме ребенок осмотрен детским эндокринологом. Уровень в сыворотке крови 17-гидроксипрогестерона составил 15 нмоль/л (норма 2,42—15,15 нмоль/л), уровень электролитов: натрий — 135 ммоль/л (норма 130—150 ммоль/л), калий — 4,2 ммоль/л (норма 3,0—5,5 ммоль/л), что явилось основанием для исключения врожденной дисфункции коркового вещества надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы. Рекомендовано определение кариотипа, однако исследование не было проведено по причине отказа родителей. По желанию родителей ребенок был зарегистрирован и воспитывался в мужском паспортном поле.

Данные объективного обследования (3 года 5 мес): рост 93 см SDS (–1,46), масса тела 14 кг, BMI SDS (0,49). Физическое развитие ниже среднего, гармоничное. Костный возраст соответствует двум годам. Среднее артериальное давление в пределах нормы — 100/60 мм рт.ст. (95-й перцентиль для данного возраста 113/67 мм рт.ст.).

Наружные половые органы при осмотре имеют двойственное строение. Гонады при пальпации наружных половых органов и паховых областей не определяются. Имеется клиторофаллос с головкой и хорошо развитыми кавернозными телами. Мошонка недоразвита, расщеплена и визуально напоминает большие половые губы, умеренно выражена ее пигментация и складчатость. Отверстие уретры открывается в центре промежности (см. рис. 1 и далее на цв. вклейке).Рисунок 1. Внешний вид наружных половых органов пациента С., 3,5 лет.

В соответствии с протоколом обследования детей с НФП пациенту проведено комплексное обследование, в котором принимали участие генетик, детский эндокринолог и детский хирург.

Базальный уровень 17-гидроксипрогестерона, прогестерона, кортизола, тестостерона и эстрадиола соответствовал норме, что позволило исключить НФП надпочечникового генеза. Пациенту был проведен короткий стимуляционный тест с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), который вводили в течение 3 дней в дозе 1500 ЕД внутримышечно. Образцы крови брали перед началом введения препарата и через 48 ч после последней инъекции. После стимуляции отмечен подъем уровня тестостерона до 5,7 нмоль/л. Данные гормонального исследования приведены в таблице.

При эхографии полости малого таза визуализирована высоко расположенная матка размером 20×9×12 мм с полостью диаметром 1 мм. Справа и слева от матки визуализированы гонады размером 20×12×14 мм с анэхогенными структурами, соответствующими фолликулярному аппарату яичника. Под общим обезболиванием пациенту проведена диагностическая цистоуретроскопия: при введении цистоскопа на расстоянии 1 см от меатуса визуализированы 2 отверстия. При введении цистоскопа в нижнее отверстие (влагалище), на расстоянии около 4 см визуализирована шейка матки. При введении цистоскопа в верхний свищевой ход определена слизистая оболочка мочевого пузыря обычной окраски. Оба устья мочеточника расположены типично, в пределах мочепузырного треугольника.

С целью морфологической верификации гонадного пола пациенту проведена диагностическая лапароскопия. При ревизии в полости малого таза по срединной линии обнаружены матка размером 6×4 см и 2 гонады с обеих сторон от матки размером 1,5×1 см. Визуализированы маточные трубы, идущие от гонад по направлению к матке. Гонады, представленные на рис. 2,Рисунок 2. Лапароскопическая картина внутренних органов пациента С., 3,5 лет. а — правая маточная труба и правая гонада, состоящая их отсеков различной по структуре ткани, в верхней части гонады — примордиальный фолликул; б — левая маточная труба и левая гонада. А (правая) и 2, Б (левая), состоят из отсеков различной по структуре ткани: 1/3 — светло-коричневого цвета, однородная, 2/3 — белесого цвета с единичными включениями (фолликулами) и визуально соответствуют овотестис. Для окончательного подтверждения овотестикулярного строения гонады и определения тактики хирургического лечения выполнена биопсия различных по структуре частей правой гонады с последующим гистологическим исследованием.

Препарат №1: фрагмент 1 правой гонады. Материал представлен тканью яичка без элементов придатка. Среди нежноволокнистой фиброзной ткани яичка неравномерно, разрозненно располагаются канальцы с элементами очаговой субатрофии. В просвете канальцев в 1—2 слоя находятся недифференцированные клетки (рис. 3).Рисунок 3. Гистологическое строение части гонады. Материал соответствует недифференцированной ткани яичка: среди фиброзной ткани яичка располагаются канальцы, в просвете которых в 1—2 слоя находятся недифференцированные клетки. Окраска гематоксилином и эозином.

Препарат № 2: фрагмент 2 правой гонады. Материал представлен тканью яичника, в которой имеется четкая граница между корковым и мозговым веществом. Мозговое вещество хорошо васкуляризировано. В корковом веществе обнаружены примордиальные фолликулы (рис. 4, А),Рисунок 4. Гистологическое строение части гонады. Окраска гематоксилином и эозином. а — материал представлен овариальной тканью, в корковом веществе располагаются примордиальные фолликулы; б — в материале овариальной ткани имеется созревающий фолликул. в одном из срезов — два зреющих фолликула (рис. 4, Б).

Таким образом, гистологическое исследование позволило установить наличие дифференцированной овариальной и дисгенетичной тестикулярной ткани в составе одной гонады, поставлен патоморфологический диагноз: овотестикулярное НФП.

При цитогенетическом исследовании (анализ кариотипа) выявлен мозаицизм 46,ХХ/47,ХХ,mar, характеризующийся присутствием нерегулярной маркерной хромосомы. С целью установления происхождения маркерной хромосомы и причины нарушения дифференцировки пола выполнено дополнительное генетическое обследование: молекулярно-цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование. FISH-анализ с ДНК-зондами на хромосомы Х (DXZ1) и Y (DYZ3, LSI SRY) выполнен на лимфоцитах периферической крови согласно стандартному протоколу. Кариотип пациента по результатам комплексного цитогенетического обследования: mos 46,XX[27]/47,XX,mar[3] ish i(Y)(p10)(DYZ3+, SRY++) nuc ish (DXZ1×2)[89]/(DXZ1×2, DYZ3×1)[11]. Таким образом, было установлено, что маркерная хромосома представляет собой изохромосому Y по короткому плечу (isoYp), присутствующую в 11% исследованных ядер. Результаты молекулярного анализа хромосомы Y свидетельствовали о присутствие ее последовательностей короткого плеча (SRY, ZFY и AMELY) и отсутствие исследованных последовательностей ее длинного плеча (sY84, sY86, sY615, sY127, sY134, sY254, sY255, sY1192, sY1206, sY1125, sY142 и sY1291), что подтверждало происхождение маркерной хромосомы как isoYp изохромосомы. В результате проведенного обследования больному был установлен окончательный диагноз: овотестикулярное НФП, вызванное мозаицизмом по половым хромосомам (гоносомам).

Следующей задачей явились определение половой принадлежности ребенка и выбор оптимальной тактики хирургического лечения. Для принятия решения были выдвинуты следующие положения:

1. Внутренние половые органы пациента в большей степени развиты по женскому типу: в полости малого таза визуализируются хорошо развитая матка, гонады, маточные трубы.

2. Гистологическое исследование позволило выявить наличие в овотестис зрелой овариальной ткани, сохранение которой позволит реализовать возможность спонтанного пубертата. В то же время в составе овотестис была определена дисгенетичная тестикулярная ткань, что может являться источником развития гонадобластомы, поэтому требуется ее обязательное удаление.

3. В ходе психологического обследования удалось выяснить, что ребенок четко не идентифицировал себя в том или ином поле. Со слов мамы, часто называл самого себя женским именем, в процессе игры интересовался игрушками, предназначенными для девочек. Пациент охотно согласился на предложение переодеться в соответствующую женскому полу одежду.

Совокупность полученных данных позволяет считать целесообразным адаптацию ребенка в женском паспортном поле. На основании консилиума специалистов различного профиля (генетик, эндокринолог, хирург, психолог) принято коллегиальное решение о воспитании ребенка в женском поле. Согласие родителей на изменение паспортного пола и проведение мероприятий по феминизирующей коррекции половых органов получено, соответствующие документы оформлены. Пациенту проведено необходимое хирургическое лечение:

1. Двусторонняя сепарация овотестис с полным удалением тестикулярной ткани (рис. 5).Рисунок 5. Лапароскопическая сепарация овотестис с полным удалением тестикулярной ткани. Технические возможности операции определялись строением гонады: овариальная и тестикулярная части гонады были четко разделены между собой аваскулярной прослойкой соединительной ткани. Отсутствие тестикулярной ткани после проведения данной операции подтверждено с помощью диагностической трехдневной пробы с ХГЧ (1500 ед. прегнила внутримышечно в течение 3 дней), после пробы уровень тестостерона 0,1 нмоль/л.

2. Феминизирующая пластика наружных половых органов по А.Б. Окулову (рис. 6).Рисунок 6. Феминизирующая пластика наружных половых органов по А.Б. Окулову.

Овотестикулярное НФП — генетически гетерогенное нарушение половой дифференцировки, характеризующееся двойственным развитием гонад. Почти у 60% пациентов с овотестикулярным НФП выявляют кариотип 46,ХХ, в 1/3 случаев обнаруживают различные варианты мозаицизма, в том числе гонадного, с присутствием клона, несущего Y-хромосому или ее последовательности, как правило 46,XX/46,XY, у 7% больных имеется кариотип 46,ХY [3, 7]. Формирование тестикулярной ткани у субъектов с овотестис и кариотипом 46,XX может быть вызвано наличием скрытого мозаицизма по Y-хромосоме и/или гена SRY (детерминирующего пол региона Y-хромосомы), транслоцированного на X-хромосому или аутосому, дупликацией аутосомного гена SOX9, либо мутацией неизвестного Х-сцепленного или аутосомного гена [7—9].

У описанного нами пациента нарушение дифференцировки пола и, соответственно, интерсексуальное строение наружных половых органов обусловлено гоносомным мозаицизмом с наличием клона с изохромосомой Y, состоящей из двух копий ее коротких плеч и несущей две копии гена SRY. В литературе мы не встретили описания данного кариотипа у пациентов с истинным гермафродитизмом. Похожим редким цитогенетическим вариантом овотестикулярного НФП является кариотип 46,XX/47,XXY. Данный мозаицизм характеризуется различным фенотипическим проявлением в зависимости от выраженности клона, несущего Y-хромосому, от женщин с аменорей, пациентов с ИГ с различным характером развития половых органов до мужчин с синдромом Клайнфельтера. В описанном нами случае происхождение гоносомного мозаицизма, по-видимому, обусловлено присутствием нестабильной перестроенной Y-хромосомы, которая могла быть потеряна после образования зиготы на стадиях дробления. Однако не исключено происхождение мозаицизма вследствие химеризма.

Диагностика овотестикулярного НФП подразумевает морфологическое исследование гонады, подтверждающее наличие овариальных фолликулов и элементов тестикулярной ткани. Гистологическое строение гонады определяет выбор женского паспортного пола у большинства пациентов с овотестис [4, 5]. Благодаря наличию функциональной овариальной ткани, большинство пациенток с овотестис имеют нормально развитые молочные железы, примерно 2/3 пациенток с ИГ и кариотипом 46,XX менструируют, а у 50% из них установлено наличие овуляции [1, 5, 6]. В то же время дисгенетичная тестикулярная ткань в составе овотестис является источником малигнизации и подлежит обязательному удалению [2]. Злокачественные опухоли гонад, такие как дисгерминомы, семиномы, гонадобластомы обнаруживают у 2,6% пациентов с овотестикулярным НФП [10—12]. В нашем клиническом случае при лапароскопической визуализации гонада состояла из отсеков овариальной и тестикулярной ткани, четко разграниченных между собой аваскулярной прослойкой соединительной ткани, что сделало возможным сепарацию гонады с полным удалением тестикулярной и сохранением потенциально функциональной овариальной ткани. Наличие зрелой овариальной ткани в составе овотестис подтверждено результатами морфологического исследования. Для исключения риска малигнизации гонады после завершения хирургического лечения, проведена 3-дневная проба с ХГЧ, подтвердившая отсутствие тестикулярной ткани.

Целесообразность сохранения женского гонадного пола при овотестис не вызывает сомнений с точки зрения прогноза спонтанного пубертата и возможной фертильности. Однако, несмотря на это, вопрос выбора половой принадлежности для данного ребенка оказался чрезвычайно трудным из-за несвоевременной генетической и функциональной диагностики. Принятие решения о выборе половой принадлежности ребенка должно осуществляться коллегиально, при обязательном участии родителей пациента или их законного представителя [2]. В случаях поздней диагностики очень важно придавать значение полоспецифическому поведению, половой идентификации пациентом самого себя. Однако в некоторых случаях половую дифференцировку структур мозга можно окончательно определить только к началу пубертата, что связано с гормональной перестройкой этого периода [13, 14]. Показано, что половая ориентация у пациентов с НФП не всегда является индикатором корректности выбора пола [14, 15]. Известно, что по сравнению с общей популяцией неудовлетворенность выбранным полом встречается чаще у пациентов с НФП, но кра