Отек мозга от авастина

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N12.

Текущий раздел: Обзоры

Бевацизумаб
(Авастин®) в терапии опухолей мозга. Обзор литературы.

Щербенко О.И. 

ФГБУ «Российский
научный центр рентгенорадиологии Минздравсоцразвития РФ

Адрес
документа для ссылки: https://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v12/papers/sherb2_v12.htm

Статья опубликована 29 сентября 2012 года.

Контактная информация:

Рабочий адрес:117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР»

Щербенко Олег
Ильич – д.м.н., профессор, ведущий научный
сотрудник лаборатории детской рентгенорадиологии отдела лучевой терапии РНЦРР,
телфакс +7(499)128-0501, e-mail:
Sherbenko@mail.ru

Резюме

Представлен обзор
литературы, посвященный результатам использования Бевацизумаба (Авастина®)
при опухолях головного мозга. Большинство опубликованных работ посвящено
применению Бевацизумаба при рецидивах и 
резистентных формах  злокачественных
глиом у взрослых, и небольшое число посвящено использованию препарата в таких
же ситуациях у детей и при первичном химиолучевом лечении глиом у
взрослых.  В результате применения
Бевацизумаба  достигнуто увеличение
сроков жизни больных без прогрессирования опухоли, но рост показателей
выживаемости  получен только при
использовании препарата в качестве 
лечебного комплекса первой линии в сочетании с другими химиопрепаратами
и лучевой терапией. Бевацизумаб проявил способность уменьшать перитуморальный
отек, снижая потребность в применении кортикостероидов. Осложнения в виде
тромбофлебитов,  кровоизлияний,
артериальной гипертензии, замедленного заживления ран и миелодепрессии
наблюдаются сравнительно редко и, как правило, не носят фатального характера.
Полученные данные свидетельствуют о целесообразности дальнейших исследований с
применением Бевацизумаба при химиолучевом послеоперационном лечении  первичных больных злокачественными глиомами.

Ключевые слова: дети, опухоли мозга, Бевацизумаб (Авастин).

Вevaсizumab (Avastin®) 
in therapy of tumors of a brain.

Shcherbenko O. I., professor, doctor of medical
sciences 

Federal State Budget Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR)
of Ministry of Health and Social Development of Russian
Federation, Moscow

Summary
A review of the literature on the outcome of the use of Вevacizumab
(Avastin ®) – for brain tumors. Most published papers are devoted to the use of
bevacizumab in recurrent and resistant forms of malignant gliomas in adults and
a small number of dedicated use of the drug in the same situations in children
and in primary chemoradiation therapy of gliomas in adults. As a result of Bevaсizumab
achieved lengthening of life of patients without tumor progression, but the
increase in survival was obtained only when using the drug in combination with
other chemotherapeutic agents and radiation therapy as first-line treatment of
the complex. Bevaсizumab demonstrated
ability to reduce peritumoral edema, reducing the need for corticosteroids.
Complications in the form of trombophlebitis, hemorrhage, hypertension, delayed
wound healing and myelodepression observed relatively rarely, and usually are
not fatal character. The findings suggest the advisability of further studies
using Bevacizumab with chemoradiation therapy of primary malignant gliomas
patients after operation.     

Key words: children, brain tumors, Bevaсizumab (Avastin®)

Оглавление:

Введение

Изложение материала

Заключение

Список
литературы

Введение

Неудовлетворительные результаты, получаемые при лечении
больных опухолями головного мозга, побуждают исследователей к  поиску иных подходов к решению проблемы.
Одним из возможных направлений является использование  т.н. «таргетной» терапии, при которой
воздействие направлено непосредственно на клетку опухоли.  Одним из вариантов является применение
препаратов, нарушающих питание опухоли. Бевацизумаб (Авастин®)
(далее БМ)- рекомбинантное гиперхимерное гуманизированное моноклональное
антитело, которое селективно связывается с фактором роста эндотелия сосудов
(vascular endothelial growth factor – VEGF) и нейтрализует его, ингибируя
связывание с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к
снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Перейти в
оглавление статьи >>>

Изложение материала

 На первом этапе, в
начале 2000-х годов, БМ апробировался при колоректальном раке и показал
удовлетворительные  результаты. В
дальнейшем основные исследования проводились в отношении различных
злокачественных опухолей у взрослых. В результате второй фазы клинических
испытаний была показана эффективность препарата при распространенном раке
кишечника, молочной железы,  почки,
легкого. Выявленная зависимость прогноза 
при злокачественных глиомах от состояния сосудистой сети [17] и специфика
определяемых в этих опухолях опухолевых маркеров [19] позволили начать
исследования эффективности БМ при глиальных опухолях.  Итоги 2 фазы исследования подведены в работе
[37], в которой  проведен
мета-анализ  15 публикаций за 2005-2009
гг., включивших наблюдения за 548 больными в возрасте от 5 до 74 лет с
рецидивами  злокачественных глиом. В
результате монотерапии БМ медиана продолжительности жизни  составила 9,3 мес. Расчетный показатель
6-месячного течения без прогрессирования 45% и 6-месячной выживаемости 76%.
Объективно у 6% получен полный  эффект, у
49% частичный и 29% стабилизация роста опухоли. Зависимость эффекта от дозы
препарата в интервале от 5 до 15 мг/кг не установлена. Вопросам использования
БМ в качестве единственного препарата при рецидивах злокачественных глиом  во II фазе исследований
посвящен ряд работ [6,13,16,28]. Практически единодушно авторы отмечают
повышение длительности периода без прогрессирования опухоли, однако медиана
продолжительности жизни больных не увеличивалась по сравнению с другими
вариантами терапии.  В рамках III  фазы испытаний
проводятся два рандомизированных исследования, итоги которых пока не подведены
[32].

В работе [3] приводятся результаты терапии 14 больных с
рецидивом глиобластомы внутриартериальным введением БМ.  Авторы получили продолжительность периода без
возобновления роста опухоли 10 месяцев. Полученные результаты позволили
надеяться на  возможность более широкого
применения препарата, в том числе и в комбинации с другими противоопухолевыми
средствами.

Основная часть опубликованных в последние годы работ  посвящена использованию БМ при рецидивных и
резистентных к обычным схемам терапии злокачественных глиомах в комплексе с
другими химиопрепаратами: иринотеканом, нитрозомочевиной, цисплатином,
темозоламидом [4, 7, 14, 15. 19, 29, 33]. Полученные результаты также
свидетельствуют, что добавление в схемы полихимиотерапии БМ способствует    увеличению периода безрецидивного течения
опухоли и, в меньшей мере, росту продолжительности жизни.    При анализе этих  публикаций создается впечатление, что
сочетание БМ  и иринотекана является
наиболее эффективной схемой в лечении рецидивов злокачественных глиом.

Обнадеживающие результаты 
терапии рецидивных глиом позволили начать кооперированное исследование
по использованию БМ при первичном послеоперационном химиолучевом лечении  этих опухолей [4].

После получения обнадеживающих данных у взрослых пациентов
исследователи начали применять БМ у детей. Объектом  его применения  в основном были дети больные рецидивными и
резистентными формами опухолей мозга. Пока количество опубликованных на эту
тему работ невелико, и они базируются на относительно небольшом числе
наблюдений. В большинстве исследований авторы использовали БМ в сочетании с
другими препаратами. 

Аналогичные данные получены авторами работы [2]:   у 15 детей с различными видами рецидивных
солидных опухолей использована терапия БМ с введением препарата в дозе 5-10
мг/кг каждые 2-3 недели. Осложнения лечения (повышение артериального давления,
протеинурия/гематурия, замедленное заживление раны)  наблюдались у отдельных больных и не имели
значимой выраженности. Частичная регрессия опухоли была у обоих включенных в
исследование больных астроцитомой, у по одному из двоих больных нейробластомой
и рабдомиосаркомой. Делается вывод о переносимости и эффективности
использованного варианта лечения.

В работе [25] за 2006-2008 гг. у 8 детей с рецидивом
злокачественной глиомы использована комбинация Авастина и иринотекана или
ломустина. В результате у трех детей достигнута стабилизация процесса на срок
от 30 до 53 нед., у 5 – прогрессирование в среднем через 17 нед.  Реакции в виде тошноты, анемии, лейкопении
были умеренно выраженными и не препятствовали проведению лечения. Авторы
отметили лучший результат у больных, у которых опухоль при МРТ накапливала
контрастное вещество.

С этими публикациями перекликается работа [27]. За 2006-2010
гг. 16 больных с рецидивами эмбриональных опухолей ЦНС подверглись лечению
различными антиангиогенными таргетными препаратами в сочетании с  метрономик-терапией этопозидом,
циклофосфамидом, или липосомальным цитарабином. Медиана выживаемости составила
33 мес. 10 больных живы. При медуллобластоме от прогрессирования опухоли умер
один больной, и 5 человек живы в сроки от 12 до 58 мес. Худший результат
наблюдался при ПНЭО – все больные умерли в течение года. Токсичность была
умеренной, переносимость хорошей.

По данным авторов работы [5], основанных на наблюдении за 28
больными, которые  лечились в 7 центрах
Франции в 2007-2010 гг.  по поводу  различных типов рецидивных или
рефрактерных  опухолей мозга БМ в
сочетании с иринотеканом, редукция опухоли получена у 6 из 7 больных с глиомой
низкой степени злокачественности, но не достигнута ни у одного больного
злокачественной глиомой, ПНЭО или эпендимомой.

Перейти в
оглавление статьи >>>

Перейти в
оглавление статьи >>>

1. Von
Baumgarten L, Brucker D, Tirniceru A, et al. Bevacizumab has differential and
dose-dependent effects on glioma blood vessels and tumor cells.//Clin Cancer
Res. 2011. V.17. N19. P.6192-6205.

2. .Benesch M,
Windelberg M, Sauseng W, et al. Compassionate use of bevacizumab (Avastin) in
children and young adults with refractory or recurrent solid tumors.// Ann
Oncol. 2008. V.19 N4. P. 807-808.

3. Burkhardt JK,
Riina H, Shin BJ, et al. Intra-arterial delivery of bevacizumab after
blood-brain barrier disruption for the treatment of recurrent glioblastoma:
progression-free survival and overall survival.//World Neurosurg. 2012. V.77. N1.
P.130-134.

4.  Chinot OL, de La Motte Rouge T, Moore N, et
al. AVAglio:
Phase 3 trial of bevacizumab plus temozolomide and radiotherapy in newly
diagnosed glioblastoma multiforme.// Adv Ther. 2011. V.28. N4. P.334-340.

5..Couec ML,
André N, Thebaud E, et al. Bevacizumab and irinotecan in children
with recurrent or refractory brain tumors: Toxicity and efficacy trends.//
Pediatr Blood Cancer. 2012. V. 57.  N1 .
P.17-21.

6.. Cuneo KC,
Vredenburgh JJ, Sampson JH, et al. Safety and efficacy of stereotactic
radiosurgery and adjuvant bevacizumab in patients with recurrent malignant
gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012. V.82 N5. P.2018-2024.

7. Desjardins A,
Reardon DA, Coan A. et al. Bevacizumab and daily temozolomide for recurrent
glioblastoma.//Cancer. 2012. V.118. N5. P.1302-1312.

8.  Gonzalez J, Kumar AJ, Conrad CA, et al. Effect of bevacizumab on
radiation necrosis of the brain.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007.  V. 67. N2. P.323-326.

9.  Grabner G, Nöbauer I, Elandt K, et al. Longitudinal brain
imaging of five malignant glioma patients treated with bevacizumab using
susceptibility-weighted magnetic resonance imaging at 7 T.//Magn Reson Imaging.
2012. V.30 N.1. P.139-147.

10. Gronier S,
Bourg V, Frenay M, et al. Bevacizumab for the treatment of cerebral
radionecrosis.// Adv Ther. 2011. V.28. N4. P. 334-340.

11. Guiu S,
Taillibert S, Chinot O, et al. Bevacizumab/irinotecan. An active treatment
for recurrent high grade gliomas: preliminary results of an ANOCEFMulticenter
Study.// J Neurooncol. 2008. V.89. N1. P.113-118.

12.  Guillamo JS , Anti-angiogenic strategies
in glioblastoma.// Rev Neurol (Paris). 2011. V.167. N10. P.662-667.

13.  Hofer S, Elandt K, Greil R, et al. Clinical outcome with
bevacizumab in patients with recurrent high-grade glioma treated outside
clinical trials.// Acta Oncol. 2011. V.50. N5. P.630-635.

14. Jakobsen JN,
Hasselbalch B, Stockhausen MTat al.. Irinotecan and bevacizumab in recurrent
glioblastoma multiforme.//. Expert Opin Pharmacother. 2011.V.12. N5. P.825-833.

15. Kang TY, Jin
T, Elinzano H, Peereboom D. Irinotecan and bevacizumab in progressive
primary brain tumors, an evaluation of efficacy and safety.// J Neurooncol.
2008 . V.89 N1  P.113-118.

16.  Kreisl TN, Zhang W, Odia Y, et al. A
phase II trial of single-agent bevacizumab in patients with recurrent
anaplastic glioma.// Neuro Oncol. 2011. 
V.13. N10.  P.:1143-1150.

17.  Kuczynski EA, Patten SG, Coomber BL. VEGFR2
expression and TGF-β signaling in initial and
recurrent high-grade human glioma.// Oncology. 2011. V.81. N2 P.126-134.

18. Liu AK, Macy
ME, Foreman NK. Bevacizumab as therapy for radiation necrosis in four children
with pontine gliomas.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009.V. 75  N4. P.1148-1154.

19. MacDonald
TJ, Aguilera D, Kramm CM. Treatment of high-grade glioma in children and
adolescents.//J.Neuro Oncol. 2011. V. 13 
N10. P.1049-1058.

20. Matuschek
C, Bölke E, Nawatny J, et al. Bevacizumab as a treatment option
for radiation-induced cerebral necrosis.//. Strahlenther Onkol. 2011. V.187.
N2. P.135-139.

21.  Narayana A, Gruber D, Kunnakkat S, et al. A
clinical trial of bevacizumab, temozolomide, and radiation for newly diagnosed
glioblastoma.//. J Neurosurg. 2012 . V.116. N 2. P.341-345.

22. Narayana A,
Kunnakkat S, Chacko-Mathew J, et.al. Bevacizumab in recurrent high-grade
pediatric gliomas.// Neuro Oncol. 2010. V. 12. N9. P. 985-990.

23.. Narayana A,
Kunnakkat SD, Medabalmi P, et al. Change in pattern of relapse after
antiangiogenic therapy in high-grade glioma.//Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2012.V. 82. N.1.
P.77-82

24.  Norden AD, Bartolomeo J, Tanaka S, et al. Safety of concurrent
bevacizumab therapy and anticoagulation in glioma patients.// J Neurooncol.
2012.  V.106. N1. P.121-125.

25. Parekh C,
Jubran R, Erdreich-Epstein, et al.Treatment of children with recurrent high
grade gliomas with a bevacizumab containing regimen.//  J Neurooncol. 2011. V.103. N3. P.673-680.
26.   Peak
SJ, LevinVA.
Role of bevacizumab therapy in the management of glioblastoma.// Cancer Manag
Res. 2010. V. 22. N2. P. 97-104.

27. Peyrl A,
Chocholous M, Kieran MW, et al. Antiangiogenic metronomic therapy for
children with recurrent embryonal brain tumors.// Pediatr Blood Cancer. 2011.
V.56. N12. P.230-234 .

28.  Pu JK, Chan RT, Ng GK, et al. . Using
bevacizumab in the fight against malignant glioma: first results in Asian
patients.// Hong
Kong Med J. 2011 V.17. N4. P.274-279.

29.  Reardon DA, Desjardins A, Peters KB, et al. Phase II study of
carboplatin, irinotecan, and bevacizumab for bevacizumab naïve, recurrent
glioblastoma.// J Neurooncol. 2012 . V.107. N1. P.155-164.

30. Reismüller
B, Azizi AA, Peyrl A, et al. Feasibility and tolerability of bevacizumab in
children with primary CNS tumors.// Pediatr Blood Cancer. 2010 V. 54.  N5. P. 681-686.

31.  Seet RC, Rabinstein AA, LindellPE,
et al. Cerebrovascular events after bevacizumab treatment: an early and
severe complication.// Neurocrit Care. 2011. V.15.N3.  P.421-427.

32. Specenier P.
Bevacizumab in glioblastoma multiforme.//. Expert Rev Anticancer Ther. 2012
. V.12. N1. P.9-18.

33. Vauleon E,
Mesbah H, Gedouin D, et al. Retrospective analysis of 24 recurrent glioblastoma
after chemoradiation and treated with nitrosoureas or irinotecan and
bevacizumab.// Bull Cancer. 2012.  V.99.
N2. P.121-126.

34. Vredenburgh
JJ, Cloughesy T, Samant M, et al. Corticosteroid use in patients with
glioblastoma at first or second relapse treated with bevacizumab in the BRAIN
study.// Oncologist. 2010. V.15. N12.. P.1329-1334.

35.  Wolff JE, Brown RE, Buryanek J, et  al. Preliminary experience with
personalized and targeted therapy for pediatric brain tumors.// Pediatr Blood
Cancer. 2011. V.56 N12. P.55-59.

36. Wolff JE,
Rytting ME, Vats TS, et al. Treatment of recurrent diffuse intrinsic
pontine glioma: the MD Anderson Cancer Center experience.// J Neurooncol. 2012
V.106  N2: P.391-397.

37. Wong ET,
Gautam S, Malchow C, et al. Bevacizumab for recurrent glioblastoma
multiforme: a meta-analysis.// J Natl Compr Canc Netw. 2011. V.9 N4.
P.403-407.

Перейти в
оглавление статьи >>>

ISSN 1999-7264

© Вестник РНЦРР Минздрава России

©  Российский научный
центр рентгенорадиологии Минздрава России