Гипогликемия и отек мозга
Гипогликемия и повреждение мозга
Вопреки распространенному мнению, повторные эпизоды низкого уровня сахара в крови, по-видимому, не вызывают повреждение головного мозга. Об этом говорит доктор Алан М. Джекобсон, психиатр, который является одним из ведущих экспертов в мире по взаимосвязи между диабетом и когнитивными функциями.
«Мы тщательно изучили влияние, и обнаружили, что гипогликемия, по-видимому, не создает дополнительного риска для снижения функции мозга», – говорит Джекобсон.
Джекобсон был вовлечен в самое всестороннее и долгосрочное исследование того, влияет ли гипогликемия на функцию мозга. В составе команды Джекобсон изучал влияние улучшенного контроля уровня сахара в крови на пациентов с диабетом 1 типа, которые участвовали в испытаниях по борьбе с диабетом и осложнениями (DCCT). DCCT отслеживал 1441 пациента с диабетом 1 типа в возрасте от 13 до 39 лет в течение шести лет, чтобы определить, помогает ли более низкий уровень сахара в крови в пределах нормального диапазона помочь им избежать осложнений диабета, таких как ретинопатия и заболевание почек.
Исследование окончательно продемонстрировало, что улучшение контроля сахара в крови приводит к снижению частоты осложнений диабета. Но оно выявило не только это .
«Усиление контроля также приводит к увеличению числа гипогликемических событий», – говорит Джекобсон. «Мы обнаружили трехкратное увеличение числа серьезных гипогликемических событий у субъектов, у которых улучшился контроль уровня сахара в крови».
Это увеличение эпизодов гипогликемии побудило исследователей DCCT оценить, повлияло ли их количество и степень тяжести на мыслительную функцию. С участниками проводили интенсивные нейропсихологические тесты в течение DCCT, периодически во время обычных посещений врача (исследование историй болезни – EDIC), и, в среднем, через 18 лет после того, как они впервые вошли в группу исследования DCCT.
По словам Джекобсона, типы гипогликемических событий у испытуемых были совершенно различные. У некоторых участников были эпизоды, когда они немного теряли ориентацию, чувствовали себя одурманенными от падения уровня сахара в крови. Другие страдали тяжелыми эпизодами, которые включали судороги, потерю сознания и даже кому.
«Мы рассмотрели вопрос о том, влияли ли предшествующие тяжелые гипогликемические эпизоды на работу мозга в будущем, и мы выяснили, было ли большее количество событий более высоким риском повреждения в целом», – говорит Джекобсон.
По словам Джекобсона, нейропсихологическое тестирование – это очень тщательный набор задач продолжительностью четыре с половиной часа, которые всесторонне отражают состояние функционирования мозга.
Другие исследования подтвердили результаты Джекобсона. В 1999 году исследование, опубликованное в Журнале мозгового кровотока и метаболизма, гласило: «К счастью, повреждение головного мозга от гипогликемии встречается у людей относительно редко».
«Несмотря на исследование, есть некоторые противоречия, связанные с гипогликемией и повреждением головного мозга, – говорит Джекобсон.
Как гипогликемия может повредить мозг?
Одна из причин продолжающегося и широко распространенного убеждения, что гипогликемия должна вызывать повреждение мозга, заключается в том, что мозг работает главным образом на глюкозе. Казалось бы логичным, что если бы мозг был лишен топлива, на котором он работает, это могло бы нанести вред. Кроме того, когда человек страдает глубоким от тяжелой гипогликемии, у него может быть повреждение мозга. Джекобсон указывает на случай фон Бюлова, в котором у Санни фон Бюлова произошло повреждение мозга, которое, по-видимому, явилось результатом глубокой гипогликемии и привело к тому, что она прожила остаток своей жизни в вегетативном состоянии. Другие сообщения о случаях показывают аналогичные эффекты длительного и чрезвычайно низкого уровня сахара в крови. Однако, как показывает исследование DCCT / EDIC, типы гипогликемии, обычно встречающиеся у пациентов с диабетом 1 типа, не обязательно приводят к повреждению головного мозга.
Есть несколько способов, которыми гипогликемия влияет на мозг. Например, повреждение головного мозга может происходить из-за вторичных причин. Так сбои в работе сердечно-сосудистой системы на фоне гипогликемии могут создать временное кислородное голодание мозга, вызывая повреждения.
Адаптация мозга к низкому сахару
Другое исследование показало, что мозг пациентов с диабетом 1 типа, которые страдают от повторяющихся эпизодов гипогликемии, на самом деле адаптируется. Результаты исследования, опубликованные в майском выпуске «Журнала исследования диабета» за 2014 год, «… показывают, что мозг может увеличить использование альтернативных источников энергии, когда глюкозы недостаточно, и этому адаптивному ответу может способствовать повторяющаяся гипогликемия.»
Некоторые НО
Джекобсон говорит, что, хотя исследование DCCT обнадеживает и немного развеивает страх потери мозговой активности в результате повторяющейся гипогликемии, оно не является всеобъемлющим. Например, возрастной диапазон исследования от 13 до 39 лет не проливает свет на то, как гипогликемия может влиять на функцию мозга у пожилых и молодых пациентов с диабетом. Он также добавил, что влияние гипогликемии на мозг у пациентов с диабетом 2 типа изучено не так широко. В целом, по словам Джекобсона, необходимы дополнительные исследования воздействия гипогликемии на мозг и влияния диабета на мозг в целом.
«Это обнадеживающий вывод», – говоритДжекобсон об исследовании DCCT и последующих 18 лет спустя. «Но это не последнее слово. Влияние диабета на мозг неуловимо, и мы только начинаем понимать их ».
Источник
… диагноз гипогликемии (ГГЕ) обычно не представляет трудностей, гораздо сложнее установить ее причину (в связи со значительной этиологической гетерогенностью гипогликемических расстройств – в настоящее время выделяют более 50 этиопатогенетических разновидностей ГГЕ). Следует помнить о том, что с эпизодами ГГЕ тесно связано развитие различных осложнений, в т.ч. травмы, несчастные случаи или даже смерть (так, например, посчитано, что 2 – 4% смертельных исходов при сахарном диабете [СД] имеет связь с ГГЕ).
Гипогликемический синдром (ГГС) – клинический симптомокомплекс, который развивается вследствие дисбаланса в системе поддержания плазменного уровня глюкозы с развитием гипогликемии (ГГЕ, от греч. hyp – ниже, glukus – сладкий, haima – кровь; буквально «низкий сахар [глюкоза] крови»). Патогенетической основой ГГЕ является повышенный клиренс глюкозы и/или снижение поступления глюкозы в кровь.
Справочная информация. Общий пул глюкозы в организме невелик и составляет около 15 – 20 г (80 – 110 ммоль). В организме взрослого практически здорового человека кругооборот глюкозы составляет 150 мг/мин, а после приема пищи увеличивается в 9 – 10 раз. В организме здорового человека образование глюкозы в печени на 75% происходит за счет гликогенолиза (высвобождения свободной глюкозы из гликогена печени и мышц) и на 25% – глюконеогенеза (образования глюкозы из неуглеводных соединений, к которым относятся лактат, пируват, аминокислоты [аланин и глутамин] и глицерин). Основным гормональным регулятором скорости образования глюкозы как в печени, так и в других тканях является глюкагон. Количество поступающей глюкозы составляет 2 мг/кг массы тела в 1 мин. Из этого количество почти 80% поглощается в инсулинНЕзависимых тканях, главным образом головным мозгом. Инсулинзависимые ткани (жировая ткань, мышцы и др.) используют в качестве источника энергии в основном свободные жирные кислоты. Глюкоза в качестве источника энергии используется в основном центральной нервной системой (ЦНС). Так, при базальных условиях около 65 – 70% глюкозы утилизируется ЦНС, а остальное ее количество поглощается другими тканями, к которым относятся форменные элементы крови, мозговой слой надпочечников и др. Доказательством «жесткого» контроля содержания глюкозы в крови служит наличие сложной системы регуляции энергетического обмена, включающей отделы ЦНС, управляющие поведением, вегетативные и нейрогуморальные центры гипоталамуса, медиаторное и гуморальное звено вегетативной нервной системы и практически все многочисленные эндокринные функции. Более того, в регуляции гомеостаза глюкозы в той или иной мере участвуют все системы, органы и ткани, являющиеся продуцентами или потребителями глюкозы. Со стороны эндокринной системы в гомеостазе глюкозы важная роль принадлежит инсулину и группе контринсулиновых гормонов (глюкагон, катехоламины, гормон роста, глюкокортикоиды и др.), секреция которых постоянно изменяется в зависимости от концентрации глюкозы в крови.
Обратите внимание! Здоровый человек в большинстве случаев не испытывает ГГЕ-состояний. Исключение составляют 3 физиологических состояния: [1] беременность, [2] длительная интенсивная физическая нагрузка и [3] длительное голодание, когда может проявляться гипогликемия.
Синдром (симптомокомплекс) ГГЕ составляет триада Уиппла: [1] истинная лабораторная ГГЕ; [2] клиническая ГГЕ: [2.1] клинические симптомы активации [в большей степени] симпатической [автономной, т.е. вегетативной] нервной системы [СНС] и [2.2] клинические симптомы дисфункции ЦНС (нейрогликопенические [НГП] симптомы); [3] исчезновение симптоматики на фоне введения глюкозы.
Истинная лабораторная ГГЕ. ГГЕ принято считать снижение плазменной концентрации глюкозы ниже 2,2 – 2,8 ммоль/л (симптомы ГГЕ появляются у разных людей при разном уровне глюкозы, поэтому точный уровень, который однозначно определял бы ГГЕ не установлен). Уровень сахара в крови, при котором наблюдается ухудшение самочувствия – 2,6 – 3,5 ммоль/л (у здоровых людей система контррегуляции запускается при уровне глюкозы в плазме 3,6 – 3,9 ммоль/л), однако следует помнить, что ГГЕ как клинический синдром (составляющая [2] триады Уиппла – см. выше) НЕ идентичен «лабораторной ГГЕ» (составляющая [1] триады Уиппла см. выше): клинические симптомы могут возникать как при более низких уровнях глюкозы – от 1,1 – 1,7 ммоль/л у новорожденных, так и при уровне 5 – 7 ммоль/л у больных с длительно декомпенсированным СД. [!!!] Потеря сознания обычно наступает при уровне глюкозы в крови 1,38 – 1,65 ммоль/л и ниже.
Запомните! ГГЕ как лабораторный феномен не является редкостью, однако в большинстве случаев она не имеет самостоятельного клинического значения, являясь одним из симптомов основного заболевания. Лабораторная ГГЕ должна оцениваться (анализироваться) в совокупности с анамнестическими данными (в т.ч. с учетом того минимального уровня гликемии, к которому адаптирован организм, так, например, при длительно декомпенсированном СД клинические симптомы ГГЕ возникают при снижения уровня гликемии до уровня 5 – 7 ммоль/л) и имеющимися клиническими симптомами [синдромами] (в т.ч. с учетом имеющихся у пациента заболеваний, так, например, при СД автономная нейропатия, развивающаяся на фоне большой длительности СД, изменяет [повышает сенсорно-перцептивный] порог чувствительности к ГГЕ – в таком случае больной теряет сознание, не ощущая при этом предвестников ГГЕ – «синдром нераспознавания ГГЕ»).
Клиническая ГГЕ. Клинические проявления ГГЕ в отдельных случаях трудно диагностировать, т. к. они отличаются полиморфизмом и неспецифичностью, поскольку снижение уровня гликемии может сопровождаться не только реакцией ЦНС, но и автономной нервной и эндокринной систем. Как было указано выше клинические признаки ГГЕ [2] подразделяют на две группы (см. выше): [2.1] симптомы, возникающие при быстром снижении уровня гликемии (до уровня глюкозы плазмы около 3,3 ммоль/л) и обусловленные активацией автономной нервной системы: слабость, тремор, потливость, мидриаз, тахикардия, раздражительность, тревожность, чувство голода, тошнота, рвота, парестезии и др. Часть из них адренергические (СНС) – в большей степени, часть – холинэргические (парасимпатическая НС). [2.2] НГП-симптомы обычно появляются при концентрации глюкозы около 2,8 ммоль/л и обусловлены недостаточным снабжением глюкозой ЦНС: заторможенность, спутанность сознания, оглушенность, ощущение тепла, головная боль, снижение остроты зрения, судороги, амнезия, кома (при быстром падении уровня глюкозы в крови кома может развиваться стремительно, без предвестников и иногда даже внезапно).
[В рамках диабетологии] рабочая группа по гипогликемии Американской диабетической ассоциации (ADA) относит к ГГЕ все эпизоды низкого уровня глюкозы, которые могут принести потенциальный вред организму не только с точки зрения прямого воздействия, но и приводящего к нарушению контррегуляции и нарушению чувствительности к ГГЕ. В руководстве ADA 2017 указано, что уровень глюкозы крови ниже 3,0 ммоль/л следует рассматривать как серьезную, клинически значимую ГГЕ даже при отсутствии симптомов. Именно такие эпизоды рекомендуется фиксировать как в клинических испытаниях, так и в рутинной практике. Тяжелая ГГЕ определяется как связанная с тяжелыми когнитивными нарушениями независимо от уровня глюкозы крови. В свою очередь, показатель ≤3,9 ммоль/л рассматривается как предупреждающее значение, которое еще не свидетельствует о ГГЕ, но указывает на необходимость приема пищи или коррекции схемы лечения, например снижения дозы инсулина (в более ранней версии документа ГГЕ определяли при уровне глюкозы крови менее 3,9 ммоль/л, а тяжелую гипогликемию - менее 2,2 ммоль/л).
Обратите внимание! Головной мозг – самый чувствительный индикатор ГГЕ. Чувствительность ЦНС к ГГЕ объясняется тем, что, в отличие от других тканей организма, мозг не имеет запасов углеводов (депонируется крайне мало глюкозы) и не способен использовать в качестве источника энергии циркулирующие свободные жирные кислоты. При прекращении поступления глюкозы в течение 5 – 7 минут в клетках коры мозга происходят необратимые изменения.
ГГЕ-состояния могут выступать в роли мощного психотравмирующего фактора и приводить к формированию психогенных реакций (нозогений). Клиническая картина реакций проявляется в виде панических атак разной степени выраженности. Некоторые авторы выделяют ранние и отдаленные психологические последствия ГГЕ. К ранним относятся: тревога, транзиторная когнитивная дисфункция, деперсонализация, апатия, чувство вины, фрустрация, стеснение, ощущение зависимости от окружающих, несчастные случаи. Отдаленные включают: стресс, поведение, характеризующееся попыткой избежать ГГЕ, навязчивый самоконтроль уровня глюкозы крови, конфликтные отношения с окружающими, проблемы на работе/в школе, чувство вины, фрустрация, социальная изоляция, органическая когнитивная дисфункция. В тяжелых случаях, наряду с соматовегетативными симптомами, больные испытывают страх смерти (витальная тревога), потери сознания, утраты контроля над своими действиями, неадекватного поведения.
Если ГГЕ-состояния развиваются ночью во сне, они могут оставаться незамеченными. Сон становится поверхностным, тревожным, часты кошмарные сновидения. После таких ночей пациенты остаются вялыми, капризными, раздражительными, угрюмыми и апатичными. Гликемия утром натощак может оказаться высокой («реактивная» гликемия на ночное падение уровня сахара в крови, что приводит к ошибочному назначению повышенных доз инсулина на ночь).
Обратите внимание! Подострая ГГЕ характеризуется более медленным, чем при острой ГГЕ, падением уровня глюкозы в плазме крови, а соответственно и меньшей выраженностью клинических симптомов: отсутствуют или незначительны проявления повышенной активности СНС (тремор, потливость, тахикардия, чувство голода); характерны головная боль, плохое самочувствие, слабость, прогрессирующая дезориентация, неадекватность поведения, апатия, сонливость; однако если больной не купирует ГГЕ приемом пищи, может развиться судорожный припадок и кома. В редких случаях происходит спонтанная нормализация уровня глюкозы в плазме. Из-за нетипичных клинических проявлений подострая гипогликемия часто принимается за эпилепсию, преходящую ишемию мозга или за психические нарушения.
В основе патогенеза «клинической ГГЕ» гипогликемии лежит снижение утилизации глюкозы клетками ЦНС. Известно, что свободная глюкоза является основным энергетическим субстратом для клеток головного мозга. Недостаточное обеспечение мозга глюкозой, в свою очередь, приводит к развитию гипоксии – к снижению потребления кислорода клетками ЦНС, с последующим прогрессирующим нарушением метаболизма углеводов и белков в клетках ЦНС (в связи с чем симптомы ГГЕ аналогичны признакам кислородной недостаточности). В первую очередь от ГГЕ страдают наиболее дифференцированные отделы мозга – кора, [затем] подкорковые структуры; далее мозжечок, а в конечном итоге нарушаются функции продолговатого мозга. Исходя из этого выделяют следующие клинические стадии ГГЕ:
I стадия – «кортикальная»; клинические признаки характеризуются возбуждением или подавленностью, чувством беспокойства, изменением настроения, головной болью; при объективном обследовании можно отметить влажность кожных покровов, тахикардию;
II стадия – «субкортикально-диэнцефальная»; клиническая симптоматика характеризуется неадекватным поведением, манерностью, двигательным возбуждением, тремором, обильной потливостью, гиперемией лица, выраженной тахикардией и артериальной гипертензией;
III стадия – «мезенцефальная» (нарушение функциональной активности среднего мозга); клиническая симптоматика характеризуется резким повышением тонуса мышц, развитием тонико-клонических судорог (напоминающих эпилептический припадок), появлением симптомов Бабинского, расширением зрачков; сохраняются выраженная влажность кожных покровов, тахикардия и повышенное артериальное давление;
IV стадия – «верхне-миеленцефальная» (нарушение функций, регулируемых верхними отделами продолговатого мозга [лат. myelencephalon, medulla oblongata]) – собственно кома; клиническая симптоматика характеризуется отсутствием сознания; повышением сухожильных и периостальных рефлексов, повышением тонуса глазных яблок, расширением зрачков (мидриаз); кожные покровы влажные (гипергидроз), температура тела нормальная или слегка повышена; дыхание обычное, запах ацетона, как правило, отсутствует; тоны сердца могут быть усилены, пульс учащен (тахикардия), артериальное давление повышенное или нормальное;
V стадия – «нижне-миеленцефальная» (нарушение функций, регулируемых нижними отделами продолговатого мозга [лат. myelencephalon, medulla oblongata]); клиническая картина отражает прогрессирование коматозного состояния; при этом наблюдается арефлексия, тонус мышц снижается, прекращается обильное потоотделение, может быть нарушение дыхания центрального генеза, артериальное давление падает, нарушается ритм сердца.
Обратите внимание! Следует подчеркнуть, что нередко наблюдаются и атипичные ГГЕ-состояния, патогенетической основой которых является поражение лимбико-ретикулярной области. В таких случаях клинические признаки ГГЕ характеризуются тошнотой, рвотой, брадикдрдией, а нарушения психики проявляются эйфорией.
Клинические признаки хронической ГГЕ проявляются при умеренно выраженных ГГЕ-состояниях, регулярно повторяющихся на протяжении относительно длительного периода. К таким признакам можно отнести: изменения личности, потерю памяти, психоз, деменцию; у детей – задержку развития, умственное отставание.
Длительное углеводное голодание и гипоксия мозга сопровождаются не только функциональными, но и морфологическими изменениями, вплоть до некроза или отека отдельных участков головного мозга. Избыток катехоламинов при ГГЕ приводит к нарушению тонуса сосудов головного мозга и стазу крови в них. Замедление тока крови ведет к повышенному тромбо-образованию с последующими осложнениями. Высказываются предположения, что одной из причин неврологических расстройств при ГГЕ может быть снижение образования аминокислот и пептидов, необходимых для нормальной деятельности нейронов.
Обратите внимание! Опасным для жизни состоянием, сопровождающим ГГЕ, является отек-набухние мозга. Развитие отека мозга обусловлено несколькими факторами: поздней диагностикой, ошибочным введением инсулина или передозировкой гипертонического (40%) раствора глюкозы. Клинические проявления отека мозга – менингеальные симптомы, рвота, повышение температуры тела, нарушения дыхания и ритма сердца.
Последствия ГГЕ-состояний можно разделить на ближайшие и отдаленные. Первые развиваются через несколько часов после ГГЕ-реакции. К ним относятся гемипарезы и гемиплегии, афазия, инфаркт миокарда и нарушения мозгового кровообращения. Отдаленные последствия развиваются через несколько дней, недель или месяцев после гипогликемического состояния. Они проявляются энцефалопатией, прогрессирующей при повторяющихся гипогликемических реакциях, эпилепсией, паркинсонизмом. Особую опасность в плане неблагоприятных последствий имеет ГГЕ-состояние на фоне алкогольного опьянения.
Исчезновение симптоматики на фоне приема/введения глюкозы. ГГЕ, которую больному удается самостоятельно купировать приемом углеводов, относят к легкой, вне зависимости от выраженности симптомов. Тяжелой считают ГГЕ, для выведения из которой потребовалась помощь другого лица в виде в/в введения глюкозы, или в/м или п/к введения глюкагона, или пероральной дачи углеводов пациенту, который не мог поесть самостоятельно.
С целью купирования мягкой и умеренной ГГЕ (не требующей посторонней помощи) достаточно приема пищи, содержащей легкоусвояемые углеводы (сладкий чай, фруктовый сироп, компот с сахаром, конфеты, варенье). Как правило, быстрый прием пищи, содержащей сахарозу и фруктозу, позволяет предотвратить прогрессирование ГГЕ-состояния и нормализовать уровень гликемии и общее состояние больного. В настоящее время для купирования ГГЕ (во II стадии – см. выше) используется 10%-й раствор глюкагона в специальном шприце-упаковке, позволяющей быстро ввести адекватную дозу для предупреждения прогрессирования ГГЕ-состояния. Для оказания эффективной неотложной помощи при III стадии ГГЕ (см. выше) требуется немедленное внутривенное введение 40%-го раствора глюкозы в количестве, необходимом для полного устранения клинических симптомов ГГЕ-реакции (начинают с 20 – 40 мл), но не превышающем 100 мл во избежание развития отека головного мозга. Больной подлежит госпитализации для предупреждения ранних последствий ГГЕ.
Подробнее о ГГЕ в следующих источниках:
статья «Пациент с гипогликемией на приеме врача общей практики» Е.В. Доскина, Российская медицинская академия после-дипломного образования, Москва (журнал «Медицинский совет» №5, 2016) [читать];
статья «Гипогликемия как фактор внезапной смерти» А.С. Погорелова, Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова (журнал «Медицинский совет» №4, 2016) [читать];
статья «Гипогликемический синдром» С.В. Недогода, И.Н. Барыкина; Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра терапии и эндокринологии ФУВ (журнал «Лекарственный вестник» №8, 2010) [читать];
статья «Современные аспекты диагностики и лечения гипогликемических ком» В.В. Скворцов, Е.М. Скворцова, А.П. Озерин; ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университете» (ВолгГМУ) Минздрава России (журнал «Медицинский алфавит» №6, 2014) [читать];
статья «Головокружение как маргинальный симптом гипогликемии» М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская; Кафедра эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова (журнал «Consilium Medicum» №15, 2001) [читать] или [читать];
статья «Гипогликемия и самоконтроль» А.С. Аметов, Е.В. Иванова; ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Москва; ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой» ДЗ Москвы) (con-med.ru, журнал «Справочник поликлинического врача» №2, 2012) [читать];
статья (обзор) «Гипогликемический синдром (инсулинома): патогенез, этиология, лабораторная диагностика. Обзор литературы (часть 1)» М.Ю. Юкина, Н.Ф. Нуралиева, Е.А. Трошина, Н.С. Кузнецов, Н.М. Платонова; ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва (журнал «Проблемы эндокринологии» №4, 2017) [читать];
статья (обзор) «Гипогликемический синдром (инсулинома): топическая, патоморфологическая и генетическая диагностика, лечение. Обзор литературы (часть 2)» М.Ю. Юкина, Н.Ф. Нуралиева, Е.А. Трошина, Н.С. Кузнецов, Н.М. Платонова; ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва (журнал «Проблемы эндокринологии» №5, 2017) [читать];
статья «Генетически детерминированные причины гипогликемического синдрома у взрослых пациентов без сахарного диабета» М.Ю. Юкина, Н.Ф. Нуралиева, Е.А. Трошина, Н.С. Кузнецов, Н.М. Платонова; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии МЗ РФ, Москва (журнал «Медицинский совет» №4, 2018) [читать]
Источник
