Лечение отека мозга стероидами

Большинство пациентов с глиобластомой подвергаются воздействию дексаметазона, поскольку этот кортикостероид является методом первой линии для контроля отека головного мозга. Многие также принимают дексаметазон во время лучевой терапии, и, возможно, далее, если значительная опухоль остается после операции. Дексаметазон является аналогом собственного кортизола организма, но примерно в 25 раз более сильным. Дексаметазон имеет длинный список неблагоприятных потенциальных побочных эффектов при длительном применении, включая мышечную слабость, потерю костной массы, вызванный стероидами диабет, иммуносупрессию, увеличение веса и психологические эффекты.

Новые данные показывают связь между использованием дексаметазона и сокращением времени жизни при глиобластоме! Это доказательство следует сопоставлять с тем фактом, что неконтролируемый острый церебральный отек может быть фатальным сам по себе и что дексаметазон часто требуется для его контроля.

Тем не менее, всегда следует делать попытку использовать дексаметазон при самой низкой эффективной дозе и уменьшить его использование после достижения контроля над отеком под руководством врача. Однако в РФ, как правило, онколог прописывает дексаметазон пожизненно и в большой дозе!

2020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32002651
Стероиды обычно используются для лечения отека головного мозга у пациентов с мультиформной глиобластомой, получающих хирургическое лечение и дальнейшую химиолучевую терапию. Мы сообщаем о результатах метаанализа, оценивающего влияние стероидов на результат при лечении глиобластомы. Было проанализировано 8752 пациента.
Вывод: У пациентов с глиобластомой использование стероидов значительно снижает выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Использование самой низкой дозы глюкокортикоидов в течение кратчайшего периода, необходимого для достижения целей лечения и профилактики стероид-ассоциированных осложнений, является важной целью при лечении этого заболевания.

“Кортикостероиды компрометируют выживаемость при глиобластоме.”
2016 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5006251/
В ретроспективном исследовании 622 пациентов с глиобластомой, получавших лечение в Центре рака Слоуна Кеттеринга, анализ показал независимую отрицательную связь использования стероидов (дексаметазона) в начале лучевой терапии с выживанием. Пациенты, не принимавшие дексаметазон в начале лучевой терапии, имели среднюю выживаемость 20,6 месяца, тогда как у пациентов, принимавших дексаметазон, длительность выживания составила 12,9 месяцев. Не было никаких существенных различий в отношении возраста, пола, продолжительности симптомов или использования темозоломида между пациентами, которые получали или не получали стероиды в начале терапии. Использование стероидов было значительно более распространено у пациентов с более низким показателем эффективности Карнофского, измененным психическим статусом, измененной неврологической функцией, менее обширной хирургией и более низкой дозировкой излучения. Соответственно, использование стероидов было значительно более распространено в группах с более рекурсивным разделением. Тем не менее, многофакторный регрессионный анализ показал, что общая выживаемость независимо была связана с использованием стероидов в начале лучевой терапии.

Аналогичная отрицательная связь с результатами выживания была обнаружена у пациентов в исследовании фазы-3 темозоломида в 2005 году для когорты из 832 пациентов с глиобластомой, зарегистрированных в немецкой сети Glioma. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были ниже у пациентов, подвергшихся воздействию стероидов.

Также была изучена связь между использованием стероидов и исходом у 573 пациентов из основного исследования EORTC NCIC (Gorlia et al., 2008; Stupp et al., 2014). Стероиды были прогностическим фактором как для безрецидивной выживаемости, так и для общей выживаемости, а более высокие дозы стероидов были отрицательным прогностическим фактором.

Авторы обзора делают вывод: “учитывая, что контролируемые клинические испытания для решения стероидного вопроса при глиобластоме вряд ли когда-либо будут выполнены, мы считаем, что наши ретроспективные клинические данные и соответствующие данные с моделей на животных дают самые убедительные доказательства против традиционного, часто некритического использования стероидов у больных с опухолями головного мозга.”

Последующие исследования на мышах помогли обосновать эти наблюдения. В генно-инженерной модели мышиной глиобластомы предварительная обработка дексаметазоном за 3 дня до разовой дозы лучевой терапии отрицательно влияла на эффективность излучения. Это отрицательное влияние дексаметазона на эффективность излучения было еще более драматичным при использовании нескольких доз дексаметазона! Авастин, который можно было бы использовать вместо дексаметазона, напротив, не влиял на эффективность излучения.

Лечение отека мозга должно быть комплексным и направленным на:

1) снижение внутричерепного давления и уменьшение гидрофильности мозговой ткани;

2) улучшение церебральной циркуляции;

3) норма­лизацию метаболизма и снижение энергетических потребностей мозга;

4) уменьшение проницаемости гемато-энцефалического барьера.

Изменения, происходящие в ткани мозга при отеке, сами по себе ухудшают условия оксигенации нервных клеток из-за увеличения раз­меров кроговского тканевого цилиндра и затруднения диффузии кисло­рода, что иногда находит отражение в увеличении капиллярно-ликворного градиента рО2 (Э. М. Николаенко, 1970). Эти данные подтверждают необходимость раннего проведения дегидратаци-онной терапии, направленной на уменьшение объема мозга, снижение внутричерепного давления и содержания воды в мозговой ткани. Наибо­лее эффективными дегидратационными средствами являются мочевина и маннитол.

Мочевину назначают внутривенно в виде 30% раствора в 10% рас­творе глюкозы из расчета 1 —1,5 г на 1 кг веса. В результате увеличе­ния осмотического давления плазмы вода из отечной ткани мозга1 перемещается в сосудистый сектор, что сопровождается подъемом центрального венозного и артериального давления. Внутричерепное давление очень быстро снижается и уже через 30—60 мин после введе­ния мочевины со скоростью 60 капель в 1 мин достигает самой низкой точки. К этому времени наблюдается выраженный диуретический эффект. Для своевременного выведения мочи и контроля диуреза катетеризи­руют мочевой пузырь.

Благоприятное действие мочевины на отечный мозг, по мнению М. Ш. Промыслова с сотрудниками (1966), связано не только с осмо­тическим фактором, но и с денатурацией и резким снижением гидрофильности белков мозга. Однако нужно иметь в виду, что дегидратационный эффект мочевины сохраняется не более 6ч, затем наблюдает­ся регидратация мозга и к 12—18-му ч внутричерепное давление возвращается к исходному, а иногда и превышает его. Вторичное повышение внутри­черепного давления — так называемый феномен отдачи — объясняется постепенным накоплением мочевины в ткани мозга, снижением ее кон­центрации в плазме, изменением направления осмотического градиента и регидратацией мозговой ткани, хотя некоторые авторы и отрицают такую возможность.

Другое популярное дегидратирующее средство — маннитол — имеет более крупную молекулу и обладает рядом преимуществ по сравнению с мочевиной. Он не вызывает азотемии, не противопоказан при пора­жениях почек и не приводит к столь выраженной «отдаче» внутричерепного давления, как мочевина. С целью дегидратации внутривенно вводят 1,5—2 г маниитола на 1 кг веса в 20% растворе. Важным является не только доза препарата, но и темп его введения. Всю дозу рекомендуется вводить в течение 30—60 мин. При этом наблюдается снижение давления спинномозговой жидкости на 50—90%, которое затем постепенно повышается, достигая исходного уровня через 4—8 ч.

При введении маннитола наблюдается еще более выраженное уве­личение диуреза, чем при введении мочевины, сопровождающееся: значительным выведением электролитов. Однократная дегидратация, мочевиной или маннитолом обычно не приводит к нарушениям электро­литного баланса. Однако при повторных введениях этих препаратов следует тщательно контролировать и корригировать водно-электролитные соотношения, объем циркулирующей крови, гематокрит и состояние гемодинамики. Маннитол можно применять в ком­бинации с мочевиной (В. Л. Данскер, 1968), с 30% раствором фруктозы (М1уагак1, Ма1зито1о, 1967) или с этакриновой кислотой (ШПкт-зоп е. а., 1971).

В последнее время все более широкое распространение при лечении-, отека “мозга получает глицерин. Его вводят в желудок через зонд вместе с фруктовыми соками из расчета 1,5—2 г на 1 кг веса.

Для внутривенного введения при остром отеке мозга используют 30% раствор глицерина (1—1,2 г/кг) на 20% растворе аскорбината натрия. Действие препарата начинает проявляться уже через 10— 15 мин, а через 1’/2—2 часа наблюдается максимальное снижение внутричерепного давления. К этому же времени значительно возрастает диурез.

Waterhaus, Сохоn (1970) и Меуеr (1971) показано, что глицерин не проникает через гемато-энцефалический барьер и поэтому не вызы­вает «отдачи» внутричерепного давления и это является его преимуще­ством перед другими осмотическими агентами. Однако нужно иметь в виду, что применение глицерина иногда может сопровождаться таки­ми осложнениями, как рвота, эрозирование желудка и гематурия. Для профилактики этих осложнений глицерин назначают на голодный желу­док с фруктовыми соками, дают больным обволакивающие и понижаю­щие кислотность средства. Для этой цели может быть рекомендован альмагель. Использование в качестве растворителя аскорбината натрия предотвращает гематурию.

Концентрированный раствор альбумина или плазмы повышает онкотическое давление крови, что приводит к дегидратации ткани. Однако дегидратирующий эффект этих средств по отношению к мозгу ниже, чем у осмотических дегидратантов, поскольку они очень быстро притягивают в сосудистое русло воду из других тканей и гиперонкотичность утрачивается.

Мочегонные препараты также с успехом применяют для борьбы с отеком мозга и внутричерепной липертензией. С помощью фуросемида (лазикса 40—60 мг) или урегита (этакриноновая кислота 50—100 мг) при сохранной выделительной функции почек часто удается добиться значительного снижения внутричерепного давления. Механизм дегидратационного действия салуретиков связан с усиленным выделением воды из организма, сгущением крови и повышением ее осмотического и онкотического давления с последующим отвлечением воды из отеч­ного мозга. Хорошее противоотечное действие оказывает сочетание концентрированных белковых препаратов с фуросемидом, а также урегита с маннитолом. В послед­нем случае этакриновую кислоту вводят за 20—30 мин до введения половинной дозы маннитола и получают в 11/2 раза более выраженный гипотензивный эффект. Длительное применение салуретиков сопро­вождается повышенным выведением электролитов и требует контроля и коррекции ионного состава крови с целью предотвращения гипокалиемии   и   гипохлоремического   алкалоза.

Благоприятное действие осмо- и онкодегидратантов связано прежде .всего с уменьшением объема мозга, снижением внутричерепного давле­ния, укорочением расстояний диффузии газов в мозговой ткани и уве­личением эффективного перфузионного давления в церебральной сосудистой системе. В то же время за счет увеличения объема циркули­рующей плазмы наблюдается снижение гематокрита и вязкости крови, повышение артериального давления и увеличение сердечного выброса, что приводит в свою очередь к увеличению мозгового кровотока и улучшению снабжения мозга кислородом. Под влиянием дегидратации мозговой кровоток увеличивается в среднем на 44%, а потребление кислорода возрастает на 25%.

Однако дегидратационный эффект, как правило, имеет временный характер и гипероемотичесиие средства при остром отеке мозга нужно назначать лишь для быстрого снижения внутричерепного давления и уменьшения компрессии мозга. Основные же усилия должны быть направлены на нормализацию метаболизма мозговой ткани. Для попол­нения энергетических ресурсов мозга в условиях нарушенного окисли­тельного гликолиза назначают 10—20% растворы глюкозы с инсулином, калием, АТФ и кокарбоксилазой. Инсулин не только способствует проникновению глюкозы в клетку, но и оказывает благоприятное воздействие на фермент, катализирующий реакцию перефосфорилирования глюкозы с АТФ. Имеются данные о том, что АТФ, введенный внутривенно, оказывает прямое воздействие на мозговую ткань и при­водит к увеличению мозгового кровотока, потребления кислорода и глюкозы и к лучшению ЭЭГ. Показано также введение витаминов В1 В15, С.

С целью компенсации интрацеллюлярного ацидоза внутривенно назначают ТНАМ, который снижает концентрацию Н+-иона внутри клетки и тем самым способствует уменьшению отека мозга. При введении этого буфера необходимо тщательно контролировать состояние дыхания больных, поскольку в результате снижения локального рСО2 может развиться угнетение респираторного центра.

Искусственную вентиляцию легких у больных с отеком мозга следует начинать при появлении малейших признаков нарушения дыхания или сознания. Развитие гипоксической гипоксии в сочетании с гаперкапнией усугубляет набухание мозга и ведет к дальнейшему увеличению внутри­черепной гипертензии. Искусственную вентиляцию легких проводят в режиме гипервентиляции при раСO2 25—30 мм рт. ст. Как правило, больные с нарастающим отеком мозга легко синхронизируются с респиратором; в противном случае внутривенно вводят раствор оксибутирата натрия (4—6 г), который сам по себе благоприятно действует на церебральный метаболизм и способствует уменьшению отека мозга.

Снижение напряжения углекислоты в крови и тканевой жидкости при отеке мозга целесообразно со многих точек зрения. Практически при любом поражении мозга наблюдаются нарушения церебрального кровообращения и метаболизма и выраженный ацидоз мозговой ткани, что приводит к расстройству функции клеточных мембран. Гипервенти-ляция уменьшает концентрацию Н+-ионов в мозге и способствует нормализации мембранных процессов. Уменьшение ацидоза мозговой ткани приводит также к улучшению циркуляции в пораженных участ­ках мозга благодаря сужению сосудов в здоровых тканях, снижению внутричерепного давления и отвлечению крови в пораженнные зоны мозга из здоровых участков (феномен «обратного обкрадывания», синдром Робин Гуда. С помощью гипервентиляции удается снизить внутричерепное давление на 27—29% (Э. М. Николаевко, 1969. Искусственную вентиляцию легких проводят в объеме, превышающем расчетные величины в 11/2—2 раза. При этом нужно стремиться к тому, чтобы давление на вдохе не превы­шало 11—-12 см вод. ст., поскольку с повышением внутригрудного давления затрудняется венозный отток из мозговых сосудов и уменьшается положительное влияние гипокапнии на внутри­черепную гипертензию. Выключение негативной фазы частично предот­вращает повышение центрального венозного давления, однако чрезмер­ное разрежение на выдохе приводит к ухудшению выведения углекисло­го газа из-за эффекта «ловушки» и задержки воздуха в альвеолах.

Сосуды мозга постепенно адаптируются к гипокапнии и уже через сутки, несмотря на низкое рСО2, внутричерепной объем крови может до­стичь исходной величины. В этих условиях даже раCO2, близкое к 40 мм рт. ст., может оказаться «гиперкапническим» для мозговых сосудов, вы­звать их дилятацию, резкое набухание мозга и повышение внутричереп­ного давления, в связи с чем не следует сразу (после гипервентиляции внезапно прерывать искусственную вентиляцию легких и переводить больных с отеком мозга на спонтанное дыхание.

Гипотермию при различных отеках мозга применяют во многих клиниках. При охлаждении тела до 30—32° наблюдается существенное уменьшение внутричерепной гипертензии вследствие сужения сосудов, уменьшения мозгового кровотока и сокращения размеров клеток мозга в результате понижения их метаболической активности. Потребность моз­га в кислороде при гипотермии резко уменьшается, благодаря чему на­пряжение кислорода в ткани мозга всегда остается выше необходимого уровня, несмотря на уменьшенное кровоснабжение.

Наиболее показано применение гипотермии при лечении отека мозга у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой, у нейрохирургических больных (Э. И. Кандель, Э. М. Николаенко, 1969); при гипоисических поражениях мозга (Бакай, Ли, 1969), а также при развитии отека мозга после операций на сердце (Т. М. Дарбинян, 1964). У больных же с внутримозговыми опухолями и при токсических отеках гипотермия не является методом выбора.

В клинической практике гипотермия (29—32°) может поддерживать­ся на протяжении до 2—3 нед. Такое охлаждение не маскирует невро­логической симптоматики и позволяет наблюдать за ее динамикой. Важным преимуществом этого метода является отсутствие «отдачи» внутричерепного давления. Однако многие авторы отмечают, что при гипотермии могут развиваться расстройства электролитного баланса, метаболический ацидоз, нарушается свертываемость крови, а также возникает опасность фибрилляции желудочков сердца, хотя Rosomoff (1968) утверждает, что эта опасность становится реальной лишь при охлаждении ниже 28°. Серьезным недостатком гипотермии является сложность ее проведения. Многие осложнения и неудачи при лечении отека мозга с помощью гипотермии связаны именно с методическими погрешностями. Более простым и перспективным является метод кра-ниоцеребральной гипотермии с помощью специальных аппаратов.

Кортикостероидные гормоны приобретают все более широкое рас­пространение при лечении отека мозга, хотя механизм их действия до сих пор остается не вполне понятным. Кортикостероиды стабилизирующе действуют на стенки капилляров, снижая их проницаемость, положительно влияют на церебральную микроциркуляцию, нормализуют функцию клеточных мембран, препятствуют накоплению воды и ионов Ка+ в ткани мозга, что обусловлено нормализацией работы «натриевой пом­пы» в результате восстановления НАДФ и окисления НАД • Н2. Хотя в обычных условиях стероиды, как известно, приво­дят к задержке воды и натрия в организме, при отеке они могут действовать парадоксально, приводя к увеличению диуреза и экскреции нат­рия, что связано с угнетением продукции антидиуретического гормона.

Особенно эффективны гормоны при отеках, сопровождающих опухо­ли, инсульты и травмы мозга. В зависимости от тяжести поражения и степени выраженности внутричерепной гипертензии внутривенно или внутримышечно назначают гидрокортизон до 1 г или преднизолон до-240 мг в сутки на протяжении нескольких дней или недель.

Синтетический препарат дексаметазон, который примерно в 7 раз активнее преднизолона, является, пожалуй, лучшим гормональным средством для лечения отека мозга, поскольку лишен минералокортикоидной активности и не приводит к задержке воды и солей. Лечение начинают с внутривенного введения 10 мг этого препарата и затем назначают по 4 мг дексаметазона через 4—6 ч внутримышечно. Тера­певтический эффект начинает проявляться через 12—18 ч, а максимальный эффект кортикостероидов наблюдается лишь через несколько дней. Отличных результатов при лечении отека мозга добились Ferrari и Ragonese, назначая внутривенно 25 ед. АКТГ в 250 мл 5% раствора глюкозы с окситоцином в возрастающей дозе на 1—8 ед. дважды в сутки на протяжении недели.

При длительном применении стероидов их дозировку необходимо снижать постепенно в течение 5—7 дней, поскольку внезапная отмена может сопровождаться резким увеличением отека мозга. Следует иметь в виду, что кортикостероидная терапия может маскировать симптома­тику внутричерепной геморрагии.

В комплекс медикаментозных средств при лечении отека мозга включают также центральные холинолитики — амизил или метамизил по 2—5 мг в сутки (П. П. Денисенко, 1962), которые обладают умерен­ным антигистаминным и антисеротониновым свойством, способствуют поляризации глиальных клеток и влияют на гаалуроновую кислоту (В. М. Самвелян, 1968). Холинолитики подавляют афферентную импульсацию из патологических очагов мозга и снижают возбудимость некоторых подкорковых центров, что имеет важное значение для про­филактики и лечения отека мозга. По тем же соображениям назначают ганглиоблокаторы (пентамин, арфонад, гигроний) (Э. И. Кандель, 1957; Э. И. Злотник, 1965) и новокаин внутривенно в виде глюкозо-новокаиновых смесей, или, как рекомендуют А. Д. Гагулашвили и В. Р. Мансая (1961), для лечения травматических отеков мозга-внутрикаротидно по 7—10 мл 0,25% раствора.

Эуфиллин вводят внутривенно по 10 мл 2,4% раствора 2—3 раза в сутки с целью улучшения мозгового и почечного кровообращения. Назначают также аспирин и бутадиен, которые являются ингибиторами-брадикинина и способствуют дезагрегации форменных элементов кро­ви, улучшая тем самым церебральную микроциркуляцию (А. 3. Мане­вич и др.). Применение фенотиазиновых препаратов-(аминазин, пипольфен) патогенетически оправдано благодаря их адренолитическому действию, поскольку повышенный выброс катехоламинов играет важную роль в развитии отека мозга.

При острых быстро нарастающих отеках мозга, сопровождающихся симптомами вклинения ствола (при опухолях и черепно-мозговых трав­мах), нейрохирургам иногда приходится прибегать к широкой декомпрессивной трепанации со вскрытием твердой мозговой оболочки и рассечением мозжечкового намета. Применяют введение физиологиче­ского раствора в спинномозговой канал с целью реклинации ствола моз­га, ущемленного в большом затылочном отверстии, и вентрикулярный дренаж.

В настоящее время представляется перспективным лечение цере­брального отека с помощью гипербарической оксигенации, имеющей к тому теоретические и экспериментальные предпосылки.

Руководство по клинической реаниматологии, под ред. проф. Т.М. Дарбиняна, 1974

Еще статьи по этой теме:

– Отек головного мозга различной этиологии. Неотложная помощь

– Отек и набухание мозга

– Отек головного мозга: клиника и диагностика